同年十一月，宋金刚先后攻陷晋州、浍州，唐朝河东告急，李世民调关中兵马率领秦琼等前往征讨。
唐军经龙门踏坚冰渡过黄河，于柏壁扎营与宋金刚对峙。十二月，永安王李孝基于夏县战败，唐俭、于筠等唐将均被宋军大将尉迟恭俘虏。
尉迟恭得胜后返回浍州途中，李世民派秦琼、殷开山于美良川将其击破，斩首两千余级。
武德三年四月，宋金刚因粮尽向北败走，李世民一路追击至介休。宋金刚以残部精兵两万出城西列阵与李世民决战。
李世民派遣秦琼、程咬金、李勣攻打阵北，翟长孙、秦武通攻打阵南，与宋军交战后假装后退。等宋金刚来追之时，李世民亲率精骑冲杀其后军！
结果宋金刚大败而逃，尉迟恭等人献出介休、永安二城降唐。
美良川击败尉迟敬德，秦琼立功最多，李渊赐给秦琼金瓶，并慰劳秦琼说：“你不顾妻儿远道而来投奔我，如今又立下这样的大功！”
“我的肉都可以割下来给你吃，更何况是赏赐一些仆婢和财帛呢。”于是拜秦琼为秦王府右三统军。
平灭宋金刚后，又赏赐秦琼黄金百斤、杂彩六千段，加封上柱国。
同年七月，李世民率军进逼洛阳攻打王世充，每以秦琼为先锋。征讨洛阳期间，李世民挑选了一只千余人的精锐骑兵部队，命其身穿黑衣玄甲，分为左右队。
由秦琼、程知节、尉迟敬德、翟长孙四人分别统领，每次作战时亲自率领作为前锋使用，所向披靡攻无不克，敌人十分畏惧。
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