夏王窦建德与王世充结盟，率生力军十几万驰援洛阳。李世民留下李元吉等人继续围困洛阳，亲率秦琼等将领分兵前往虎牢关抵御窦建德。
五月初，李世民留战马千余匹于黄河北岸放牧，让窦建德以为唐军草料将尽，诱其出击。次日清晨，窦建德全军自板渚出牛口列阵，逼近汜水向唐军挑战。
李世民按兵不出，暗中召回战马，待到正午窦军士兵疲惫阵型骚乱才率军东涉汜水冲击敌阵。恰逢窦建德朝会群臣，军中一度慌乱，但稍作退却后很快发起反击。
诸军混战中，秦琼、程咬金、史大奈、宇文歆等人随李世民凿穿窦军大阵，来到敌阵后方展开唐军旗帜，令窦军误以为己方已败，军心涣散下大败溃逃。最终窦建德被俘，王世充绝望之下也出城投降。
破窦建德之战，秦琼率数十名精锐骑兵率先冲破窦军大阵，战后获封翼国公，又获赏赐黄金百斤、帛七千段。
同年七月，窦建德被斩首，其旧将惧怕唐朝报复，于是拥立刘黑闼为王起兵造反，半年之内收复了窦建德昔日所有领土。
十二月，秦琼随李世民前往河北平叛。武德五年二月，在刘黑闼进军洺水途中，秦琼率军于列人将其击破。
最终刘黑闼失败后，秦琼又被赏赐了许多物资。
武德九年，秦琼参与玄武门事变，随李世民诛杀李建成、李元吉，事后被拜为左武卫大将军，食实封七百户。
后来秦琼经常生病，每逢病时就对人说：“我戎马一生，历经大小战斗二百余阵，屡受重伤，前前后后流的血能都有几斛多，怎么会不生病呢！”
对于战神李玄霸而言。这秦琼乃是大唐第一猛将，却被莫名其妙黑成了一个大笑话？
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