嘉靖二十五年任右佥都御史，巡抚甘肃时，兴屯田、修水渠、筑屯堡，使百姓安居乐业，境内肃然。
后任兵部左侍郎，经略蓟州、保定军务，两次击退蒙古首领把都儿和打来孙的进攻，累官至兵部尚书、太子少保。
嘉靖三十三年，蒙古鞑靼人首领把都儿和打来孙率领十多万骑兵劫掠蓟镇并猛攻边墙。
杨博身不解甲，在古北口关上枕戈面宿，并督促总兵官周益昌等全力抗敌。
嘉靖皇帝得知后，赏赐给杨博徘豸衣，并用重金镐劳官兵。
鞑靼人在古北口攻打四昼夜不能破关，便改攻他处。
杨博又招募敢死之士，利用夜暗，举火惊扰敌营，鞑靼人被迫退走，杨博因功升右都御史，儿子受封锦衣千户。
嘉靖三十五年，受命总督宣府、大同和山西军务，造偏箱、修守备，屡受嘉奖。
其后调任蓟辽总督，回朝任兵部尚书、少保。深受嘉靖皇帝倚重，视为左右手。
同年，杨博因父丧而丁忧回乡。
而就是因为他丁忧回乡了，苏超在大同府右卫城与麻禄一起抵抗鞑靼人入侵的时候，他才不知道此事。
如果当时他还在任的话，以他的性格一定会支持苏超的。
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