昭武三十一年（1692年），噶尔丹其势正猖，分南北两路征讨喀尔喀蒙古。并扬言所借俄罗斯兵将至。喀尔喀蒙古诸部蒙受空前浩劫，举部内迁；时土谢图汗遣其弟西第什哩率近万人与俄军对峙于色楞格斯克，身边兵弱将寡，亦被击败南逃。
昭武三十二年（1693年），昭武帝亲至多伦诺尔（今内蒙古锡林格勒盟多伦），召集喀尔喀蒙古左右翼、内蒙古四十九旗王公贵族盟会。喀尔喀等蒙古诸部完全降附，成为守御北疆的坚强力量，阻遏并反击沙俄沿叶尼塞河的中路侵略。
昭武三十三年（1694年），葛尔丹在沙俄的支持下继续实施其“东进政策”，进军青海，理由是和硕特是卫拉特蒙古一部，理应归他统辖。昭武帝震怒，拜七十三岁高龄的晋王李定国为大将军王，统率大军十万西出阳关。
三十年生聚。明军已经强大得令人咋舌，高高升于空中的热气球观察监视哨，上千门大小火炮，光那数千骑着高头大马的骁骑兵，及数万盔明甲亮的骠骑兵，便足以震慑四夷。被葛尔丹击败窜至青海、甘肃交界的鄂齐尔图车臣汗、察合台等部众，皆出兵助战。
六月初，明军抵古城（今奇台）。于八日进扎阜康，两日猛攻。明军轰坍城墙，突入城内，全歼守军数千人。翌日晨，明军以骑兵向乌鲁木齐疾进，葛尔丹的盟友回部和卓伊达雅图勒拉等弃城而逃。尔后，联军继续西进。连克昌吉、呼图壁,九月底克玛纳斯。时临冬季，晋王李定国暂停攻势，囤粮整军，准备明年进军南疆。
年底，获悉葛尔丹得到沙俄军火支援。且沙俄向葛尔丹承诺将根据形势，从色楞格斯克、乌丁斯克、涅尔琴斯克以及其他城市发兵进攻的消息后，昭武帝决意再出兵一路，并御驾亲征。
昭武三十四年（1695年）春，昭武帝率集结完毕的大军六万，出喜峰口、古北口，召会降附的蒙古各部联军三万，先抵拜察河（高凉河）、吐力埂坷（四道河）、克什克腾旗一带，兵锋直指乌兰布通。
六月三日，明军与葛尔丹的数万人马在乌兰布通(今内蒙克什克腾旗境内)展开激战。双方以大炮火枪互轰开始，激战半日，终于还是明军的火力占据优势，直射炮、曲射炮铺天盖地，轰开了葛尔丹所布“驼城”。联军随后发起猛攻，战至黄昏，准格尔军溃败，葛尔丹率千骑北逃窜回科布多（今蒙古吉尔格朗图）。
六月十三日，昭武帝获悉葛尔丹仍野心不死，扬言在科布多过冬集兵，明年将借俄罗斯火枪兵六万，再次大举内犯后，再度调兵遣将，准备一劳永逸，灭此朝食。
黑龙江将军于七奉命统骑兵旅、混成旅万余人，并降附的科尔沁兵，出兴安岭沿克鲁伦河西进，堵住葛尔丹东进道路；西路则由晋王李定国分兵一部，由宁夏（今银川）北上，切断敌归路；昭武帝亲统大军向科布多推进，三路大军约期合击，准备一举歼灭葛尔丹，并击败可能前来增援的沙俄之兵。
八月十六，昭武帝率中路军、昌国公高文贵率西路军于土喇（今蒙古乌兰巴托西南）会师，合兵进击葛尔丹。葛尔丹自恃有大漠这道天然屏障，明军对他也无可奈何，万没想到明军真的会长途跋涉越过大漠来攻，更没想到昭武帝会率军亲征，思想和物质上都没有做好准备，仓促迎战之下，大败而逃。数千明军精骑追杀不停，葛尔丹仅率数骑逃脱，其妻阿奴亦被俘虏。
而就在之前的七月十八，晋王李定国亲率主力由乌鲁木齐攻达坂城；高得捷、王辅臣分兵出哈密和巴里坤，会师盐池后协攻吐鲁番。经过连番激战，到八月初七，达坂城、托克逊、吐鲁番皆被攻克。至此，明军打开了南疆门户，军事上已成破竹之势。
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